Активный период творчества Л.С. Выготского в области психологии, неврологии, дефектологии и педологии пришёлся на вторую половину 1920-х — начало 1930-х.

В 1924 г. на II съезде социально-правовой охраны несовершеннолетних в Москве в ходе работы секции умственной отсталости был официально заявлен поворот на социальное воспитание как новое направление в развитии советской дефектологии и специальной педагогики; опубликован сборник статей и материалов под редакцией Л.С. Выготского «Вопросы воспитания слепых, глухонемых и умственно отсталых детей».

Становление Выготского как учёного совпало с периодом перестройки советской психологии на основе методологии марксизма, в которой он принял активное участие. В поисках методов объективного изучения сложных форм человеческой деятельности и поведения личности Выготский подверг критическому анализу ряд философских и большинство современных ему психологических концепций («Смысл психологического кризиса», незаконченная рукопись, 1926), показывая бесплодность попыток объяснить поведение человека, сводя «высшие» формы поведения к «низшим» элементам.

Л.С. Выготский Принимал участие в Первом Всероссийском педологическом съезде (28.12.1927 - 4.01.1928 г., Москва) в качестве соредактора сборника тезисов и докладов секции трудного детства, представил два доклада: «Развитие трудного ребёнка и его изучение» (на секции трудного детства) и «Инструментальный метод в педологии» (на исследовательско-методологической секции).

В 1930 г. принимал участие в Первом Всесоюзном съезде по изучению поведения человека в Ленинграде в качестве члена президиума и соредактора материалов съезда по секции педологии; представил три доклада: «Экспериментальное исследование высших процессов поведения», «Развитие высших форм поведения в детском возрасте» и «Культурное развитие аномального и трудно-воспитуемого ребёнка».

В 1930 г. начался полномасштабный пересмотр исследовательской программы и сближение «инструментальной» и «культурно-исторической» психологии Выготского с немецко-американским гештальтистским движением в психологии; в докладе о психологических системах, сделанном в Клинике нервных болезней 1 МГУ, заявлено начало новой исследовательской программы, нацеленной на изучение психологических систем, провозглашен фактический отказ от изучения от изолированных «психологических функций».

В 1932 г. делал доклад в Институте научной педагогики, который стал первой публичной презентацией исследовательского проекта в Средней Азии.

Выготский понимал смысл своей научной работы как разработку учения о «высших психологических» процессах, явлениях, функциях, системах функций, форм поведения и т.п. Исследуя речевое мышление, Выготский по-новому решает проблему локализации высших психологических функций как структурных единиц деятельности мозга. Изучая развитие и распад высших психологических функций на материале детской психологии, дефектологии и психиатрии, Выготский приходит к выводу, что структура сознания — это «динамическая смысловая система» находящихся в единстве аффективных, волевых и интеллектуальных процессов.

Несмотря на то, что обозначение «культурно-историческая теория» лишь однажды встречается в текстах самого Выготского, это название впоследствии прижилось и среди ряда научных деятелей, позиционировавших себя последователями Выготского.

Выготский определяет педагогическую деятельность как особую человекоориентированную деятельность (1926), но это направление исследований осталось неразработанным.

Выготский подчёркивал принципиальную важность различения психологических и психических явлений с точки зрения диалектической психологии: диалектическая психология не смешивает психические и физиологические процессы, она признаёт несводимое качественное своеобразие психики и утверждает только, что психологические процессы (как своеобразные психофизиологические единые процессы, представляющие высшие формы поведения человека) едины. В работах, опубликованных при жизни их автора, Выготский никогда не использовал выражения «высшие психические» для описания явлений, которые описывала и изучала его психологическая теория.

В незаконченной и неозаглавленной рукописи работы, опубликованной в искажённом виде в 1960 г. под названием «История развития высших психических функций» (работа над рукописью завершена не позднее 1930) и представленной как основная теоретическая работа Л.С. Выготского, дано развёрнутое изложение культурно-исторической теории развития психики, согласно которой необходимо различать низшие и высшие психологические функции, и соответственно два плана поведения: натуральный, природный (результат биологической эволюции животного мира) и культурный, общественно-исторический (результат исторического развития общества), слитые в развитии психики.

Гипотеза, выдвинутая Выготским, предлагала новое решение проблемы соотношения низших (элементарных) и высших психологических функций. Главное различие между ними состоит в уровне произвольности, то есть натуральные психологические процессы не поддаются регуляции со стороны человека, а высшими психологическими функциями люди могут сознательно управлять. Выготский пришёл к выводу о том, что сознательная регуляция связана с опосредованным характером высших психологических функций. Между воздействующим стимулом и реакцией человека (как поведенческой, так и мыслительной) возникает дополнительная связь через опосредующее звено — стимул-средство, или знак. Слово — средство произвольного направления внимания, абстрагирования свойств и синтеза их в значение (формирования понятий), произвольного контроля собственных психологических операций.

Л.С. Выготский сформулировал важнейший принцип, согласно которому сохранность и своевременное созревание структур мозга есть необходимое, но недостаточное условие развития высших психологических функций. Главным же источником для этого развития является изменяющаяся социальная среда, для описания которой Выготским введён термин социальная ситуация развития, определяемая как «своеобразное, специфическое для данного возраста, исключительное, единственное и неповторимое отношение между ребёнком и окружающей его действительностью, прежде всего социальной». Именно это отношение определяет ход развития психики ребёнка на определённом возрастном этапе.

Л.С. Выготский отмечал, что культура создаёт особые формы поведения и видоизменяет деятельность психологической функции. В этой связи понятие культурного развития ребёнка объясняется им как процесс, соответствующий индивидуальному развитию, совершавшемуся в процессе исторического развития человечества. В развитии ребёнка повторяются оба типа человеческого развития: биологический и культурно-исторический. Иными словами, эти два типа развития находятся в диалектическом единстве.

Существенным вкладом в педагогическую психологию является введённое Выготским понятие «зона ближайшего развития» как «область не созревших, но созревающих процессов», объемлющие задачи, с которыми ребёнок на данном уровне развития не может справиться сам, но которые способен решить с помощью взрослого; это уровень, достигаемый ребёнком пока лишь в ходе совместной деятельности с взрослым.

В последние годы жизни Выготский основное внимание уделял изучению отношения мысли и слова в структуре сознания. Его работа «Мышление и речь» (1934), посвящённая исследованию этой проблемы, является основополагающей для советской психолингвистики. В данной работе Выготский указывает на различный генезис развития мышления и речи в филогенезе, и что отношения между ними не являются постоянной величиной. В филогенезе обнаруживается доречевая фаза интеллекта, а также доинтеллектуальная фаза развития самой речи. Но в процессе онтогенетического развития в какой-то момент мышление и речь пересекаются, после чего мышление становится речевым, а речь интеллектуальной.

Внутренняя речь, по Выготскому, развивается путём накопления длительных функциональных и структурных изменений. Она ответвляется от внешней речи ребёнка вместе с дифференцированием социальной и эгоцентрической функции речи и наконец, речевые функции усваиваемые ребёнком становятся основными функциями его мышления.

Культурно-историческая теория Выготского породила крупнейшую в советской психологии школу, из которой вышли А.Н. Леонтьев, А.Р. Лурия, А.В. Запорожец, Л.И. Божович, П.Я. Гальперин, Д.Б. Эльконин, П.И. Зинченко, Л.В. Занков и др.

В 1970-е годы теории Выготского стали вызывать интерес в американской психологии. В последующее десятилетие все основные труды Выготского были переведены и легли, наряду с Пиаже, в основу современной образовательной психологии США. С именем Л.С. Выготского в Северной Америке связывают возникновение социального конструктивизма.